瑞戈非尼是一种口服新型多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂,具有全新的作用谱,能抑制VEGF受体1~3、血小板衍生生长因子(PDGF)受体、成纤维细胞生长因子(FGF)受体、RET、KIT、TIE等多靶点通路,通过三个途径(血管生成、肿瘤生长及肿瘤微环境)发挥抗肿瘤作用。临床前研究表明,瑞戈非尼可抑制多种参与血管形成(包括淋巴管形成)、细胞增殖与肿瘤生长以及肿瘤微环境的激酶,主要包括VEGFR1~3(血管生成)、KIT、RET(肿瘤形成)、PDGFR-β、FGFR(肿瘤微环境);而且,与其他激酶抑制剂相比,瑞戈非尼具有独特的作用机理和激酶组靶标谱。 瑞戈非尼Ⅰ期研究结果表示,瑞戈非尼160mg/d,用药3周停药1周的用法对于晚期难治性肿瘤患者表现出良好的临床疗效和耐受性。随后,瑞戈非尼多项Ⅱ期临床研究开展,初步结果显示瑞戈非尼对于肝细胞癌、胃肠间质瘤、结直肠癌患者有临床获益。随后,瑞戈非尼治疗胃肠间质瘤的Ⅲ期临床研究(GRID研究)证实瑞戈非尼治疗先前伊马替尼及舒尼替尼治疗后进展的晚期GIST患者有明显获益。瑞戈非尼治疗mCRC的重要Ⅲ期治疗临床研究主要包括全球CORRECT研究和亚洲CONCUR研究。全球CORRECT研究表明,与最佳支持治疗相比,瑞戈非尼可显著延长标准治疗失败mCRC患者的OS(表)。CONCUR研究结果针对亚洲mCRC患者,同样显示瑞戈非尼可带来显著生存获益(表)。目前,一项瑞戈非尼治疗接受过治愈性治疗的四期结直肠癌患者的随机、双盲、安慰剂对照三期研究和瑞戈非尼与安慰剂对照治疗索拉菲尼治疗进展后肝细胞奥的Ⅲ期临床研究正在进展,期待这些结果能为瑞戈非尼治疗更多肿瘤提供证据支持。
Musshoff分期Ⅰ期肿瘤局限于胃肠道在横膈一侧,无淋巴结转移. Ⅰ1病变局限预黏膜层和黏膜下层 Ⅰ2病变累及肌层、浆膜及浆膜下Ⅱ期肿瘤从病变部位侵及腹腔.淋巴结受累 Ⅱ1引流区淋巴结转移(胃旁淋巴结) Ⅱ2远处淋巴结转移(肠系膜、腹主动脉旁、腔静脉旁或腹股沟等膈下淋巴结) ⅡE病变穿透浆膜累及邻近器官或组织.Ⅲ期肿瘤局限于胃肠道有/或横膈两侧淋巴结转移。Ⅳ期肿瘤巨大,伴有或不伴有淋巴结转移和弥漫性非胃肠道器官或组织累及.An Arbor分期标准:Ⅰ 侵及一个淋巴结区或一个结外器官或部位Ⅱ 横隔一侧,侵及两个或更多个的淋巴结区或外加局限侵犯一个结外器官或部位Ⅲ 侵犯横隔两侧淋巴结区或外加局限侵犯一个结外器官或部位或脾Ⅳ 弥漫性或播散性侵犯一个或多个的结外器官或部位。同时伴有或不伴有淋巴结侵犯
EUS在胃淋巴瘤的诊断及分期中的应用胃肠道是结外非霍奇金淋巴瘤最易累及的部位,其中以胃淋巴瘤最常见,约占胃肠淋巴瘤的70%左右。虽然胃淋巴瘤的发病率较低,在胃恶性肿瘤中仅占30/0~ 5%心,但有报道称其发病率有逐年增高的趋势口。胃镜检查是目前诊断胃淋巴瘤的常规手段,因本病多起源于胃壁黏膜下层淋巴组织,部分病例内镜下黏膜表面可表现正常或仅有轻度糜烂等类似炎症表现,故单纯活检可出现假阴性。由于技术上的优势,内镜超声检查术(endoscopic ultrasonography,EUS)逐渐成为临床上常用的检查方法,用以判断胃淋巴瘤浸润深度及周边可疑淋巴结。不仅如此,内镜超声引导下细针穿刺活检术( EUS-FNA)与免疫组织(细胞)化学(immunocytochemistry,IC)、流式细胞学(flow cytometry,FC)等技术的综合运用,又使得胃淋巴瘤的诊治]二作跨上了一个新的台阶。现就EUS在胃淋巴瘤的诊断和临床分期中的应用价值作一综述。一、EUS在胃淋巴瘤诊断及分型中的应用原发性胃淋巴瘤的临床表现主要以非特异性消化道症状为主,如消化不良、上腹隐痛、恶心、呕吐等,上消化道出血、发热、盗汗等表现少见。内镜下多表现为胃腔内巨大的隆起性黏膜下肿块,也可表现为表浅的小溃疡,同时伴有胃壁增厚。非特异的临床及内镜表现均造成胃淋巴瘤与胃部其它常见的良恶性疾病,如胃溃疡、Menetrier病、胃癌等较难区别。临床鉴别需要依靠活检取得组织病理学依据得以确诊。但因胃淋巴瘤为一种多中心、累及黏膜下层的病变,普通胃镜活检往往取材浅,不易获得病变组织,有报道显示胃淋巴瘤的常规活检确诊率仅为60%,因此易导致漏诊。相比普通胃镜,EUS可在超声波实时扫描下清楚显示淋巴瘤累及胃壁的层次和浸润范同,在胃淋巴瘤的纵深诊断方面更有优势。Suekane等将胃淋巴瘤的EUS声像表现归纳为4种类型:(1)浅表扩散型,以第1、2层增厚为主,呈低回声改变;(2)弥漫浸润型,胃壁弥漫性增厚,第2、3层为低回声取代;(3)肿块型,局部呈低回声团块,凸向胃腔,并可形成溃疡;(4)混合型,同时具有浅表扩散型和肿块型的特点。Caletti等认为凭借EUS特殊的声像学表现可对大多数胃淋巴瘤病例做出正确的诊断,他们对86例内镜下高度怀疑为胃癌或淋巴瘤的患者行EUS探查,结合术后病理确诊胃淋巴瘤44例,EUS正确诊断出39例,灵敏度89%,特异度97%,准确度95%,阳性预测值87%,阴性预测值97%。除此之外,对于内镜下黏膜表现正常或仅有小糜烂的胃淋巴瘤患者,还可根据EUS下胃壁各层结构的异常回声改变,确定疑似病变部位,进而有目的地深取大块组织活检,提高病理确诊率。此外,EUS-FNA的诞生,使EUS由单纯的影像学解读进一步提高到细胞病理学诊断的高度。目前,EUS-FNA已广泛用于胃癌的诊断及分期,但在胃淋巴瘤的诊断上,由于其细胞形态学特点较难与反应性增生的淋巴细胞等鉴别,因此许多病理学家曾质疑单纯依靠细胞学标本对胃淋巴瘤诊断的准确性。针对这一局限性,Ribeiro等将流式细胞分析技术和免疫细胞化学方法应用到EUS-FNA获取的细胞标本上,检测病变部位淋巴细胞的免疫表型。由于绝大部分胃淋巴瘤都是B细胞起源,因此免疫球蛋白轻链限制性表达(K:λ>3:1或<1:2)以及异常淋巴细胞抗原标记的出现均对细胞学诊断有重要意义。在纳入研究的38例疑似淋巴瘤的患者中,最终23例被证实为淋巴瘤(其中胃淋巴瘤9例),15例为淋巴细胞反应性增生疾病,EUS-FNA+ F'C/IC的灵敏度、特异度、准确度分别为74%、93%和81%,且FC/IC的应用使EUS-FNA的灵敏度由44%显著提高到86%,但特异度及准确度的提高无显著差异。Mehra等回顾性研究了2000年至2003年间疑似淋巴瘤并行EUS-FNA及FC的29个病例,结果表明,EUS-FNA联用FC对淋巴瘤诊断的灵敏度为72.7%,特异度100%,准确度89. 7%,该结论与Ri-beiro等的研究相一致。Al-Haddad等…同样认为EUS-FNA联合应用FC是诊断B细胞淋巴瘤的一项快速、可靠的手段,他们回顾性研究了54例疑似淋巴瘤患者,最终有38例确诊为淋巴瘤,其中单独行EUS-FNA正确诊断33例(61%),与单独行EUS-FNA的患者相比,EUS-F'NA联合应用FC后,诊断特异度、准确度由50%和77%分别提高到100%和85%~93%。尽管如此,由于EUS-FNA无法获得组织学依据,它在淋巴瘤诊断上的可靠性仍受到病理学家的质疑。随着超声内镜相关技术的不断进展,内镜超声引导下Trucut穿刺活检术( EUS-TCB)与内镜超声细针活检术(EUS-FNB)的出现使组织条的获取成为可能。基于此,Riheiro等回顾性的研究了24例最终确诊或高度提示为淋巴瘤的患者,通过EUS-TCB以获取组织条,结果显示单独使用EUS-TCB诊断准确率为73%(16/22),EUS-FNA、FC、EUS-TCB联合应用后淋巴瘤的诊断准确率为79%,且有16例(67%)分型得到明确。新近开展的EUS-FNB同样以获取病变部位的组织条为目的,与EUS-TCB相比其最大的改进在于改良后的针尖前端可切割病变组织并将其充分收集,在组织学诊断上更有优势。值得一提的是,胃淋巴瘤的分型是决定其治疗方案和预后的重要因素之一。新的WHO将胃淋巴瘤分为两大类:(1)低度恶性,命名为MALT结外边缘区B细胞淋巴瘤;(2)高度恶性,属于弥漫性大B细胞淋巴瘤(伴或不伴边缘区MALT淋巴瘤)。随着免疫组化、染色体分析技术的不断发展,特征性免疫表型及染色体变异等也成为非霍奇金淋巴瘤重要的分型依据。二、EUS在胃淋巴瘤临床分期上的应用胃淋巴瘤的诊断及类型一经明确,其准确的分期就成为决定患者下一步治疗的关键凶素。国际上胃淋巴瘤的临床分期系统尚不一致,目前常采用的分期标准包括由Radaszk-iewlcz修改的Ann Arbor/Musshoff期和2003年提出的巴黎分期。与Ann Arbor/Musshoff分期相比,巴黎分期与用于胃癌的TNM分期相类似,可以更全面地记录肿瘤的特点,有利于大量病例治疗效果的比较,因而或将成为胃淋巴瘤通用的临床分期方法。EUS是唯一可清楚显示胃壁各层结构及胃毗邻淋巴结的影像技术,因此从上世纪90年代起,研究者便开始尝试用EUS判断胃淋巴瘤的浸润深度及周围淋巴结的转移情况,以此决定手术的可行性及切除范围。多项研究将胃淋巴瘤患者的EUS分期与手术病理分期金标准进行对比后显示,EUS术前T分期的准确度可达80%~ 92%,N分期可达77%~90%。然而这一结论并未在一项由34个医学中心参与的大型前瞻性临床试验中得到印证,该研究将80例确诊为胃淋巴瘤的I期与Ⅱ期患者的EUS分期与手术病理分期进行对比,结果显示EUS诊断的准确度仅为53% (37/70),EUS分期Ⅰ1期的敏感度仅为67%, Ⅰ2期为83%,Ⅱ1期71%。尽管如此,由于后者参与该研究的多家中心病例数较少(只有5家病例数>2例),因此研究者无法由此得出结论说明这一结果是否与操作者的经验或使用设备有关,而且从该试验开展的年代来看,当时EUS操作者普遍缺乏胃淋巴瘤的诊断经验,这或许是造成上述情况的最佳解释。除了EUS,传统腹部B超、CT、磁共振(MRI)等均可用于确定胃淋巴瘤的分期,EUS与这些传统影像手段相比是否更有优势已成为许多学者思考的问题。Hoepffner等在一项包括44例患者的前瞻性研究中比较了EUS、B超和CT用于胃淋巴瘤分期的判断,结果表明EUS在胃淋巴瘤肿瘤浸润深度的判断上明显优于传统B超和CT,在探查胃毗邻病理性淋巴结上,EUS明显优于腹部超声,而与CT的检出率基本相同。Vorbeck等将EUS与饮水后胃部螺旋CT检查(hydro_CT,即在行CT俭食前要求患者尽可能多的喝水,以水为胃壁的阴性对比介质)进行对比,14例病理确诊为MALT胃淋巴瘤的患者均接受了hydro-CT与EUS检查,结果显示在胃淋巴瘤的诊断上,hydro-CT的灵敏度(57%)明显低于EUS(93%),而在胃周可疑淋巴结的探查上,两者有较好的一致性。总之,超声内镜作为一种微创性诊断技术正为越来越多的临床医师所认可。在胃淋巴瘤的诊断上,EUS可基于影像学与细胞病理学两方面信息,做出较全面的诊断。EUS-FNA或EUS-TCB联合FC可对胃周可疑淋巴结是否累及做出准确判断,因此在胃淋巴瘤的分期上,EUS较其它传统影像学手段更有优势,是判断胃淋巴瘤浸润深度及周边可疑淋巴结最准确的方法。
胃癌内科药物治疗规范(2011年版)一、概述胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,2010年卫生统计年鉴显示,2005年,胃癌死亡率占我国恶性肿瘤死亡率的第3位。胃癌的发生是多因素长期作用的结果。我国胃癌发病率存在明显地区差异,环境因素在胃癌的发生中居支配地位,而宿主因素则居从属地位。有研究显示,幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori, H.pylori)感染、饮食、吸烟及宿主的遗传易感性是影响胃癌发生的重要因素。二、治疗原则应当采取综合治疗的原则,即根据肿瘤病理学类型及临床分期,结合患者一般状况和器官功能状态,采取多学科综合治疗(multidisciplinary team, MDT)模式,有计划、合理地应用手术、化疗、放疗和生物靶向等治疗手段,达到根治或最大幅度地控制肿瘤,延长患者生存期,改善生活质量的目的。1.早期胃癌且无淋巴结转移证据,可根据肿瘤侵犯深度,考虑内镜下治疗或手术治疗,术后无需辅助放疗或化疗。2.局部进展期胃癌或伴有淋巴结转移的早期胃癌,应当采取以手术为主的综合治疗。根据肿瘤侵犯深度及是否伴有淋巴结转移,可考虑直接行根治性手术或术前先行新辅助化疗,再考虑根治性手术。成功实施根治性手术的局部进展期胃癌,需根据术后病理分期决定辅助治疗方案(辅助化疗,必要时考虑辅助化放疗)。3.复发/转移性胃癌应当采取以药物治疗为主的综合治疗手段,在恰当的时机给予姑息性手术、放射治疗、介入治疗、射频治疗等局部治疗,同时也应当积极给予止痛、支架置入、营养支持等最佳支持治疗。三、化学治疗(包括靶向治疗)分为姑息化疗、辅助化疗和新辅助化疗,应当严格掌握临床适应证,并在肿瘤内科医生的指导下施行。化疗应当充分考虑患者病期、体力状况、不良反应、生活质量及患者意愿,避免治疗过度或治疗不足。及时评估化疗疗效,密切监测及防治不良反应,并酌情调整药物和(或)剂量。按照疗效评价标准或参照WHO实体瘤疗效评价标准评价疗效。不良反应评价标准参照NCI-CTC标准。1.姑息化疗目的为缓解肿瘤导致的临床症状,改善生活质量及延长生存期。适用于全身状况良好、主要脏器功能基本正常的无法切除、复发或姑息性切除术后的患者。常用的系统化疗药物包括:5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨、替吉奥、顺铂、表阿霉素、多西紫杉醇、紫杉醇、奥沙利铂、伊立替康等。化疗方案包括两药联合或三药联合方案,两药方案包括:5-FU/LV+顺铂(FP)、卡培他滨+顺铂、替吉奥+顺铂 、卡培他滨+奥沙利铂(XELOX)、FOLFOX 、卡培他滨+紫杉醇、FOLFIRI等。三药方案适用于体力状况好的晚期胃癌患者,常用者包括:ECF及其衍生方案(EOX、ECX、EOF),DCF及其改良方案等。对体力状态差、高龄患者,考虑采用口服氟尿嘧啶类药物或紫杉类药物的单药化疗。对HER-2表达呈阳性(免疫组化染色呈+++,或免疫组化染色呈++且FISH检测呈阳性)的晚期胃癌患者,可考虑在化疗的基础上,联合使用分子靶向治疗药物曲妥珠单抗。2.辅助化疗辅助化疗的对象包括:术后病理分期为Ib期伴淋巴结转移者,术后病理分期为II期及以上者。辅助化疗始于患者术后体力状况基本恢复正常,一般在术后3-4周开始,联合化疗在6个月内完成,单药化疗不宜超过1年。辅助化疗方案推荐氟尿嘧啶类药物联合铂类的两药联合方案。对临床病理分期为Ib期、体力状况差、高龄、不耐受两药联合方案者,考虑采用口服氟尿嘧啶类药物的单药化疗。3.新辅助化疗对无远处转移的局部进展期胃癌(T3/4、N+),推荐新辅助化疗,应当采用两药或三药联合的化疗方案,不宜单药应用。胃癌的新辅助化疗推荐ECF及其改良方案。新辅助化疗的时限一般不超过3个月,应当及时评估疗效,并注意判断不良反应,避免增加手术并发症。术后辅助治疗应当根据术前分期及新辅助化疗疗效,有效者延续原方案或根据患者耐受性酌情调整治疗方案,无效者则更换方案。附:随访胃癌患者应当通过监测症状、体征和辅助检查进行定期随访。随访目的为监测疾病复发或治疗相关不良反应、评估改善营养状态等。随访应当包括血液学、影像学、内镜等检查项目。随访频率为治疗后3年内每3 -6月一次,3 - 5年每6月一次,5年后每年一次。内镜检查每年一次。对全胃切除术后,发生大细胞性贫血者,应当补充维生素B12和叶酸。
中国黑色素瘤诊治指南2011版(修改版)2011版《中国黑色素瘤诊治指南》是在2009版的基础上,经专家研讨会并反复广泛征求意见而制定的。该指南更新了国际最新的治疗进展和中国的临床实践。疾病概述恶性黑素瘤危险因素包括肤色、种族、日光照射、局部外伤等。部分恶性黑素瘤起源于色素痣。由于中国人肢端型恶性黑素瘤较为多见,所以对于发生于手脚的色素痣要特别重视,尤其是当原有色素痣有明显变化,直径大于3mm时。年龄越大,发生恶性黑素瘤的可能性就越大,所以中老年人更要重视有变化或位于高危部位的色素痣。对于先天性色素痣,如果面积较大,也要给予足够重视,尤其在中年以后先天性色素痣出现变化时。这里要强调,色素痣不能采用激光、冷冻或化学药品治疗,一方面美观效果不能保证,另一方面会失去及时明确诊断的机会。早期恶性黑素瘤及其它一些皮肤恶性肿瘤很容易与色素痣混淆。如果要去除色素痣,请选择美容切除加病理检查。临床及病理特征黑素瘤分为原位恶性黑素瘤和侵袭性恶性黑素瘤。早期恶性黑素瘤多为黑色斑片,随着病情加重,斑片可以隆起变大,逐渐形成结节,还可以发生溃疡。部分恶黑呈现皮肤色,又叫作无色素的恶性黑素瘤。欧美高加索白种人最常见的是浅表扩散型恶性黑素瘤,主要分布于躯干和四肢,从病理上看主要是以水平侵袭为主。中国人肢端型恶性黑素瘤最常见,其中一半病例会累及指趾甲和指趾远端组织,另一半发生于掌跖等部位。肢端型恶性黑素瘤早期多为水平增生侵袭,晚期可以形成结节垂直侵袭。中国人粘膜恶黑的发生率高于白种人,故而还要重视粘膜部位的黑斑。对于头面部反复切除仍复发的“色素痣”,要考虑恶性雀斑样痣的可能早期恶性黑素瘤规范诊治后5年生存率能够达到80%以上,所以及早、准确排查出恶性黑素瘤皮损临床意义重大。临床甄别恶性黑素瘤主要依靠ABCDE鉴别诊断体系2:A(Asymmetry),皮损不对称; B (Border),边界不规则;C(Color),颜色不均匀;D(Diameter),直径5mm以上;E(Elivation),扩大或结节状生长,皮损退行性改变。上述指标中,D较为容易客观判断,A、B、C必要时需要借助皮肤镜辅助诊断,E则要通过病史确认。此外,共识认为直径大于20 cm的先天性色素痣恶变率很高;后天获得性色素痣直径大于5mm(甲下黑斑宽于3mm)者要提高警惕,而且发生时患者年龄越大恶变可能性越大;中国患者发生于指远端、趾跖关节处、足跟等部位的较大黑斑需要排查肢端型MM;如果色素痣发生大小、色泽、症状及状态(发生结节或溃疡)的变化,提示有恶变发生的可能。流行病学特征《生物医学中心癌症》(BMC Cancer)杂志近期发表的一项有关522例中国黑色素瘤患者的流行病学资料证实,肢端和黏膜黑色素瘤为中国患者的主要病理亚型。中国患者原发灶厚度较厚,多数合并溃疡。分期、厚度为中国患者的预后不良因素,皮肤黑色素瘤患者预后优于黏膜黑色素瘤。近期研究显示,中国黑色素瘤患者BRAF突变率为25.9%,其中87.3%为V600突变,c-kit突变率为10.8%,扩增率为7.4%,同时,c-kit基因和BRAF基因突变为皮肤黑色素瘤的独立预后不良因素,c-kit基因突变为黏膜黑色素瘤的独立预后不良因素。病理分型国际上倾向于根据分子生物学特征、临床组织学特征和基因变异之间的关系将黑色素瘤分为四种新的基本类型:肢端型、黏膜型、慢性日光损伤型(CSD)、非慢性日光损伤型(Non-CSD,包括原发病灶不明型)。其中日光损伤型主要包括头颈部和四肢黑色素瘤,日光暴露较多,高倍镜下可观察到慢性日光损伤小体。新的分类法更有利于临床应用, 包括分期、预后的判断及治疗计划的确定等。辅助治疗对于干扰素(IFN)治疗,除了采用国外原有的标准剂量(2000 wiu/m2、d1-5,连续4周+ 1000 wiu/m2、每周三次,连续48周)外,同时增加了中国患者的治疗经验剂量(1500 wiu/m2、d1-5,连续4周+ 900 wiu/m2、每周三次,连续48周)。基于EORTC18991研究,新增了5年长效IFN治疗方案。辅助放疗新分为辅助放疗和姑息放疗,建议鼻咽、食道黏膜原发黑色素瘤患者行辅助放疗,对于脑转移的放疗,首选立体定向放疗,若转移灶数目>5个,直径≥3 cm,可考虑全脑放疗。另外,脑转移灶切除后也推荐行全脑放疗。晚期黑色素瘤治疗晚期黑色素瘤患者预后差,一直缺乏有效的治疗手段,一般采用内科治疗为主的综合治疗。近30年来,美国食品与药物管理局(FDA)仅批准了达卡巴嗪(DTIC)和高剂量白介素(IL)-2用于晚期黑色素瘤的治疗,但有效率低,患者生存期延长不明显。近两年来,个体化靶向治疗和免疫靶向治疗在晚期黑色素瘤中获得了较好的疗效。美国FDA今年批准的药物ipillimumab和vemurafenib均作为Ⅰ类证据纳入了本指南,用于晚期黑色素瘤和晚期BRAF V600突变者的治疗,但缺乏中国治疗经验;针对c-kit突变的伊马替尼被作为Ⅱ类证据推荐。靶向免疫治疗药物ipilimumab是近10年来唯一获得FDA批准用于晚期黑色素瘤治疗的药物。ipilimumab能阻断T细胞膜抑制性受体CTLA4与B7蛋白的结合,使免疫抑制去除,从而调动特异性抗肿瘤免疫反应。近期,发表于《新英格兰医学杂志》(N Engl J Med)的一项Ⅲ期随机对照研究证实了ipilimumab能延长晚期黑色素瘤患者的生存期。该项Ⅲ期研究将反复治疗失败的进展期黑色素瘤患者随机分为ipilimumab、ipilimumab+糖蛋白(gp100)疫苗和单纯gp100治疗组。结果显示,ipilimumab单药组总生存(OS)期最好(10.1个月),较单纯疫苗组延长了3.7个月(P=0.002),降低了约32%~34%的死亡风险。今年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上一项对比ipilimumab联合DTIC与DTIC单药治疗晚期黑色素瘤的Ⅲ期临床研究亦进一步确定了ipilimumab治疗黑色素瘤的临床疗效。但ipilimumab尚未在国内上市,还缺乏中国患者应用的经验。有关针对c-kit变异的靶向研究,规模最大的是今年发表在《临床肿瘤学杂志》(J Clin Oncol)杂志的一项中国学者的Ⅱ期临床研究,研究共纳入多家中心的43例c-kit基因突变或扩增的晚期黑色素瘤患者,予以伊马替尼治疗。结果显示,患者6个月的无进展生存(PFS)率为36.6%,中位PFS期为3.5个月。10例患者(23.3%)获部分缓解(PR),13例患者(30.2%)获疾病稳定(SD),20例患者疾病进展(PD)。虽然其有效率不如BRAF V600抑制剂,但与目前大部分缺乏明确疗效预测因子的治疗相比,该研究结果还是非常有希望的,患者经治疗后1年生存率达到51.0%,中位OS期达到14个月,且获PR或SD的患者的OS期为15个月,较出现PD的患者有显著性差异(P=0.036)。故本指南也将伊马替尼作为Ⅱ类证据推荐用于c-kit突变或扩增的晚期黑色素瘤患者的治疗。最新资讯:在2012年度美国肿瘤年会(ASCO)上,北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科郭军教授报告了一项题为粘膜恶性黑色素瘤术后接受高剂量干扰素与辅助化疗对照的Ⅱ期临床研究,,其结果显示对于粘膜黑色素瘤,辅助化疗可能要优于干扰素治疗。这是目前全球关于粘膜黑色素瘤辅助治疗的首项临床研究,受到国外同行的广泛关注,因此具有突破性意义的研究。发表于:2012-12-17 19:59
1、PET-CT在肺癌T,N分期诊断中的准确性高于CT,荟萃分析显示其敏感性85%、特导性90%,均高于CT(P<0.001)。CT检查淋巴结肿大者,PET的敏感性100%、特异性为78%,而CT检查正常者,PET诊断的敏感性82%、特异性93%。一些研究显示PET诊断淋巴结的假阳性率13%-22%,假阴性率5%-7%。 2、脑转移的诊断中,PET的敏感性仅为60%,通常认为其准确性低于CT或MRI。3、在骨转移的诊断中,CT和骨扫描检查的基础上,增加PET检查后7%-11%患者发现新的转移病灶。一项对比PET和骨扫描的研究显示,PET的敏感性92%、特异性99%,而骨扫描分别为50%和92%。4、PET诊断肾上腺转移的准确性较好,其假阳性率0-8%。
发表者:赵培起 (访问人次:42)摘要:在过去的十年中,大量治疗淋巴瘤的新药被史无前例的大量的开发。这些新药中的大部分靶向对淋巴瘤的生长和增值至关重要的分子和信号通路。B细胞淋巴瘤特异性的单克隆抗CD20抗体-美罗华的问世,比过去50年中的任何药物都极大地改善了淋巴瘤患者的预后。现在死于侵袭性B细胞淋巴瘤的患者比美罗华问世之前减少了将近一半。许多临床上试验有效地药物主要是靶向淋巴瘤细胞表面特异性表达或优先表达的表面分子。开发这些新药的先决条件是识别出参与淋巴瘤致病和进展的异常细胞信号通路。新的治疗靶点包括酪氨酸受体,周期素依赖性蛋白激酶,组蛋白脱乙酰基酶和参与凋亡调控的分子。在合理设计的前瞻性研究中,如何定义这些新药单独应用或与固有化疗方案联合使用中的作用成为临床淋巴瘤研究的主要挑战之一。天津市肿瘤医院肿瘤内科赵培起引言:淋巴瘤作为第五大肿瘤,在发达国家里更为常见。其中,90%淋巴瘤起源于B细胞,10%起源于T细胞。世界卫生组织(WHO)对淋巴瘤的分类主要是基于它的形态学、免疫学、遗传学和临床特征[1]。在这些淋巴瘤新药中,这篇综述将重点讨论那些已经完成临床评价的药物,而不包括仍处于临床前试验的药物。侵袭性B细胞淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤(diuse large B-cell lymphomas,DLBCL)是最常见的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodkgin lymphomas,NHL)类型,占NHL的30-40%。美罗华联合CHOP方案(环磷酰胺,阿霉素,长春新碱,泼尼松)是国际公认的治疗DLBCL的标准治疗方案。基因表达图谱将DLBCL分为三种亚型:活化B细胞样的DLBCL,生发中心样的DLBCL和纵隔大B细胞淋巴瘤。活化B细胞型与生发中心型DLBCL在细胞起源,致病机理和预后方面存在不同。对淋巴瘤致病机理的不断了解为发展靶向参与信号传导、凋亡和分化的分子打下了基础。细胞毒类药物许多细胞毒类药物可治疗侵袭性淋巴瘤。苯达莫司汀已经被批准用于治疗惰性淋巴瘤,并在一些国家用于治疗慢性粒细胞白血病和多发性骨髓瘤,但是它在治疗侵袭性淋巴瘤中的作用还没得到确立。Pixantrone缺乏被认为与米托蒽醌心脏毒性相关的5,8二羟基置换组,它优于研究者针对侵袭性淋巴瘤所选用的三线治疗方案[2],目前正在进行早期适应症的试验。吉西他滨和奥沙利铂的联合使用对于治疗复发的DLBCL有效并且对于不适合接受大剂量化疗和骨髓干细胞移植的患者具有良好的耐受性[3,4]。其他细胞毒类药物治疗DLBCL的经验有限,而不具备评价其在侵袭性淋巴瘤中的作用。抗体针对侵袭性淋巴瘤的治疗有许多新的抗体:抗CD20抗体,靶向CD20以外其他抗原的抗体,放射性核素偶联的抗体,毒素偶联的抗体,生物特异性的抗体,嵌合体的抗原受体结构。 美罗华是一种人/鼠嵌合体的靶向表达于正常B细胞和B细胞淋巴瘤细胞表面的CD20的单克隆抗体。美罗华联合CHOP或CHOP样方案已经将DLBCL相关的死亡率降低到十年前的不到一半,而并不伴随毒性反应的增加[5,6]。美罗华的毒性反应较轻,并常常仅限于首次应用。这些毒性反应包括呼吸困难,高热,它们多数是自限性的,并在减慢滴注速度时缓解。美罗华的其它不良反应包括单纯性疱疹病毒口腔炎和带状疱疹发病率的增加。第二代的抗CD20抗体并不是嵌合体而是人源化得抗体。与I型抗CD20抗体(美罗华类)相比,II型抗体并不以脂筏的形式引起CD20分子的易位。II型抗体具有更强的补体依赖性的细胞毒性和更强的针对B细胞的直接作用。新型I型CD20抗体包括:ofatumumab, ocrelizumab[7],AME-133, PRO131921, and veltuzumab[8,10]。这些抗体的副反应的范围与美罗华相似。Ofatumumab在复发或难治性滤泡淋巴瘤[13]和慢性粒细胞白血病中的疗效得到了确认,并得到了美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药品管理局的批准。但是它对DLBCL仍然无效。GA-101是第三代的人源化的抗CD20抗体,由于它更容易与FcγRIIIa结合[9],与美罗华相比,它增加了抗体依赖性的细胞毒性。这些新抗体是否能够替代美罗华来治疗DLBCL还有待观察。这些新型的CD20抗体在临床前试验模型中能更有效的清除淋巴结中的B细胞,这会使病人的免疫抑制作用更强并且感染率更高。CD22的独特之处在于它与抗体结合后可以进入细胞,这使它成为放射免疫治疗和抗体毒素结合物中一个很有意义的靶点。依帕珠单抗是一种人源化得抗CD22抗体,它能够解决DLBCL细胞中CD20异型性表达的问题。它的副作用在首次应用时是最显著的,包括呕吐、呼吸困难、恶心、背疼、上呼吸道感染、腹泻和咳嗽。美罗华和依帕珠单抗联合治疗DLBCL的有效率为67%,高于这两个抗体单用的有效率[15]。但是,美罗华和依帕珠单抗联合CHOP方案对初治的DLBCL患者的效果并不优于美罗华联合CHOP方案,即使前者的III度和IV度中性粒细胞减少性发热更加常见。Galiximab是B7配体家族的一员,它能够直接靶向CD80分子。CD80是参与T细胞、正常和恶性B细胞调控的一种辅刺激分子。Galiximab阻断了CD28和CD80之间的共刺激作用。常见的不良反应包括疲劳、恶心、头痛和罕见的血细胞减少。Galiximab单用或与美罗华联用治疗DLBCL的临床经验有限[10]。 CD40促效剂能够加强抗原递呈,破坏容忍,绕过T细胞辅助,并引起CD40阳性细胞的凋亡。抗CD40的抗体SGN-40(dacetuzumab)在B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤的早期实验中被证明是有效地[16]。疲劳、发热和头痛是其最常见的副反应。21个DLBCL患者中4个缓解,其中2个完全缓解并持续4个月[17];然而,由于预期的较好的效果没有达到,一个2b期的安慰剂对照组试验被叫停。Mapatumumab是一种单克隆抗体,它的靶点是肿瘤坏死因子相关的凋亡介导的配体受体TRAIL-R1;lexatumumab的靶点是TRAIL-R2,通过激活外源性的细胞死亡途径来介导细胞凋亡。Mapatumuma的耐受性良好,疲劳、恶心、食欲不振和腹痛是其最常见的副反应。抗TRAIL抗体单独使用疗效甚微。然而在体外实验中由于它们和几个细胞毒药物具有协同作用,mapatumumab[18], lexatumumab[19]和conatumumab[11]和常规化疗方案联合的疗效正在评价当中。 贝伐单抗能够与血管内皮生长因子结合,已被批准用于治疗几种实体瘤。常见的不良反应包括高血压、蛋白尿、血栓栓塞、影响创伤愈合和出血。DLBCL能引起大量的新生血管生成,有间质-2标志的DLBCL可能对于新生血管生成的抑制更加敏感[20]。然而,比较RCHOP 和RCHOP联合贝伐单抗治疗初治的DLBCL的MAIN实验(NCT00486759)由于大量心脏毒性和缺乏受益而早早结束。T淋巴细胞的激活需要两个信号。一个是抗原识别后T细胞受体复合物的呈递,二是共刺激受体,例如CD28的衔接。相反的抑制信号,例如细胞毒性T淋巴细胞抗原4呈递的信号调控免疫反应,提高T细胞活化的阈值。通过抗CTLA4单克隆抗体阻滞CTLA4提高了了T细胞的抗瘤效果。Ipilimumab在各种恶性肿瘤患者中的1/2期临床试验表明:ipilimumab是安全有效地。特别是在一个进展期黑色素瘤的随机试验中,与gp100疫苗相比,ipilimumab显著延长了生存期[21]。在一个复发性或难治性淋巴瘤1/2期试验中,ipilimumab对三分之一的DLBCL患者有效,包括超过31个月的完全缓解[22]。表2列举了在非霍奇金淋巴瘤患者中评价的其它抗体。两个放射性核素偶联的抗CD20抗体已经被批准用于治疗滤泡型淋巴瘤,131I-tositumomab (仅在美国) and 90Y-ibritumomab tiutexan。毒性反应主要是血液系统影响,血细胞最低点一般在第7-9周,并持续1-4周。血液毒性的风险随着骨髓受累程度的增加而增加。因此,放射性核素偶联的抗CD20抗体不应该给予淋巴瘤浸润到骨髓的患者。在一个复发或难治性DLBCL的II期试验中,90Y-ibritumomab tiutexan对于美罗华初治的患者是安全有效的,但是对于那些美罗华治疗过的患者,它的有效率仅为19%,其中12%为完全缓解或不确定完全缓解。在初治的老年DLBCLII期试验中,先用CHOP方案后用90Y-ibritumomab tiutexan的2年无进展生存率为75%,总生存率为95%[23]。高危老年患者序贯应用RCHOP方案和90Y-ibritumomab tiutexan也得到了鼓舞人心的结果[24]。几个2期试验表明:高剂量放射免疫治疗有可能成为用自体干细胞移植、标准剂量放射免疫治疗加大剂量化疗或高剂量放射免疫治疗加高剂量化疗治疗复发性DLBCL前的一种治疗方案[25]。然而,美罗华在应用后9个月还能检测到血清浓度,并跟CD20分子还具有很强的亲和力,我们并不期望放射性标记的CD20抗体与DLBCL后续治疗存在相关性。这也适合于放射性标记的抗CD22抗体,在1个复发或难治性的DLBCL小样本试验中其有效率为50%[26]。抗体毒素结合物是抗体通过一个交联剂将毒性药物连接在一起,它通过细胞表面抗原与抗体配对而选择性的将细胞毒性药物传递肿瘤细胞内。获得批准的抗体毒素复合物包括治疗CD33阳性的复发的急性粒细胞白血病的gemtuzumab ozogamicin和治疗顽固性或再发的皮肤T细胞淋巴瘤的denileukin diftitox。在早期的临床试验中(NCT00515892),抗CD22抗体与pseudomonas toxin偶联。Inotuzumab ozogamicin (CMC-544)是一个偶联了次孢霉素的抗CD22抗体。次孢霉素是一种能与DNA结合,通过引起DNA双链断裂而导致细胞凋亡的抗生素类抗肿瘤药。1/2期实验表明主要的副反应是血液系统疾病,特别是可逆性的血小板减少症。14位应用inotuzumab ozogamicin (CMC-544) 和美罗华联合治疗的DLBCL患者,有6个完全缓解[27]。表3列举了其它的新型抗体毒素结合物。双特异性的T细胞参与(BiTe)的抗体结构在抗体常规剂量的千分之一时仍具有活性。Blinatumomab (MT103)是一个双特异性的抗体结构,它的靶点是T细胞CD3分子和在B细胞的不同分化阶段和所有B细胞淋巴瘤都共同表达的CD19分子,并对美罗华耐药的患者具有很高的有效率[30]。如果这个结构的中枢神经系统毒性(定向力障碍、言语障碍)能够被修饰或皮下用药所控制,这种新原理将会使DLBCL免疫治疗取得实质性的改进。表达嵌合体抗原受体的T细胞具有一个亲合体抗原受体结构(例如单克隆抗体来源地单链Fv)。该结构能够与信号分子(例如CD3抗原ζ链)结合从而活化表达相应的嵌合体抗原受体的T细胞。基因修饰的表达嵌合体抗原受体和靶向CD19和CD20的免疫治疗在治疗淋巴瘤的过程中,表现出预期的效果[31]。然而这个方法的物流之复杂,将阻止它的广泛应用。表3列举了其它的抗体偶联结构。其它的靶向治疗随着对淋巴瘤生长及信号转导通路机制的了解已经为新药的研制提供了许多靶点。目前正在临床研究的治疗DLBCL的新药包括:免疫调节剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、激酶抑制剂、mTOR抑制剂和靶向凋亡通路的药物。沙利度胺和它的衍生物代表着一类具有抗炎、抗血管生成和免疫调节特性的抗肿瘤药物。它们通过直接的细胞毒性和间接的干扰肿瘤微环境来靶向肿瘤细胞。沙利度胺类似物的抗瘤活性与其母体化合物相当甚至更强,但是神经毒性更小。这些类似物包括对多发性骨髓瘤和骨髓异常增生综合症有效地lenalidomide, pomalidomide和actimid。根据体外的数据,似乎能看出除了抑制调节性T细胞、效应T细胞的共刺激和激活自然杀伤细胞以外,抗增殖作用和细胞因子(肿瘤坏死因子α、白介素6、白介素8、血管内皮生长因子)下调是对血液恶性肿瘤的生存和生长最为重要的。而且,免疫调节类药物抑制血管生成,并通过抑制AKT途径和加强P21肿瘤抑制基因的表达而直接发挥抗肿瘤增殖作用。然而,这些体外实验尚未得到体内实验的证实。考虑到体内免疫调节细胞因子的复杂的相互作用,许多体外实验还未得到阐述。在II期试验中,来那度胺对复发或难治性DLBCL的有效率为20%-30%[32,33]。最常见的不良反应是中性粒细胞减少和血小板减少。在侵袭性B细胞淋巴瘤1/2期试验中,10天的Lenalidomide (25 mg)加上足量的RCHOP-21方案是可行的,不会延误治疗[34]。 pomalidomide 和actimid治疗侵袭性淋巴瘤中的结果还未见报告。蛋白酶体抑制剂干扰泛素-蛋白酶体途径,对于真核细胞内蛋白质的降解非常重要。由于许多蛋白质参与了细胞周期、细胞凋亡的调控和转录因子的激活(这是蛋白酶介导其降解的作用物),使得干扰泛素-蛋白酶体途径成为癌症治疗中一个非常吸引人的策略。硼替佐米作为第一个蛋白酶抑制剂,其最主要的毒性是血小板减少及周围神经病变。套细胞淋巴瘤是对硼替佐米最敏感的淋巴瘤。硼替佐米单药治疗DLBCL的效果令人失望。然而,因为核因子κB(一种核因子抑制剂- IκB是26S蛋白酶体的底物,通过蛋白酶体抑制剂引起IκB稳定导致了核因子κB活性的减弱。κB的稳定使得蛋白酶体抑制剂成为治疗高表达NFκB 家族靶基因肿瘤的一个亮点。这样的肿瘤包括DLBCL中的ABC亚型[19]。在一个27位DLBCL患者的小样本研究中[35],与GBC亚型相比,bortezomib联合化疗在ABC亚型中获得了更好的有效率(83% vs 13%; p和中性粒细胞减少。非血液系统副反应包括高血糖、高脂血症和乏力。22例弥漫大B细胞淋巴瘤患者有10例对temsirolimus有效[39],而ridaforolimus治疗侵袭性淋巴瘤的治疗数据未见报告。正在试验阶段的干扰mTOR途径的化合物有sirolimus (NCT00776373),泛- PI3K抑制剂GDC-0941 (NCT00876122), PI3K 和mTOR 激酶双重抑制剂GDC-0980 (NCT00854126),,泛- PI3K/mTOR抑制剂SF1126 (NCT00907205), XL765(PI3K I类亚型PI3K/TORC1/TORC2 (NCT00485719)和mTOR的选择性双重抑制剂)和CAL-101 (NCT01088048)[40,41]。组蛋白脱乙酰基酶(HDACs)是一种能促使乙酰基脱离组蛋白和非组蛋白(包括转录因子和分子伴侣)的一种调解器。(HDACs)既能调控肿瘤抑制基因的表达,又能调控参与肿瘤启动和进展的转录因子的活性。组蛋白去乙酰化的异常是由于HDAC的活性和表达增加,这常常和病理的基因阻遏和肿瘤转化相关。目前研制成功的HDAC抑制剂包括:氧肟酸盐,环形肽,脂肪族酸,苯酰胺类。HDAC抑制剂Vorinostat已经被FDA批准用于治疗复发或难治性的皮肤T细胞淋巴瘤[42]。虽然Vorinostat和其它药物合用具有协同和累积效应,但是它在治疗DLBCL和套细胞淋巴瘤方面的疗效仍然不确定。它的副反应包括腹泻、恶心、疲劳、脱发、血小板减少和粒细胞减少。Belinostat是一种HDAC氧肟酸盐,在I期试验中,它对DLBCL患者有效[43]。Romidepsin(depsipetide)[44]是1类和2类HDACs的选择性抑制剂,它已经被FDA批准用于治疗复发性皮肤T细胞淋巴瘤它与belinostat联合能协同 bortezomib对套细胞淋巴瘤细胞系的抗肿瘤作用[45]。表4列举了正在临床试验的其它HDACs抑制剂。内源性的细胞死亡途径,又叫做线粒体凋亡途径,它是由线粒体内的许多信号所诱导。其中最重要的调控物质属于B细胞淋巴瘤2(Bcl-2)家族。抗凋亡家族成员Bcl-2, Bcl-B, Bcl-Xl, A1和Mcl-1具有相同的Bcl-2同源区域1-4。凋亡效应是由多区域家族成员Bax and Bak 和 the BH3蛋白, Bad, Bik, Bid, Bim, Bmf, HrK, Noxa, and Puma共同介导的。一旦激活以后,Bax and Bak将诱使细胞色素C进入胞浆,进而活化酶级联反应引起细胞凋亡。而抗凋亡的Bcl-2家族成员则通过阻止Bax and Bak的活化而抑制细胞色素C的释放。凋亡BH3蛋白通过与Bcl-2蛋白结合和释放Bax and Bak作用于Bax and Bak的上游[46]。40%的DLBCL过表达Bcl-2。第一个临床试验的Bcl-2反义核苷酸是oblimersen,7位DLBCL患者应用后有2位部分缓解;然而,他似乎对惰性淋巴瘤更有效[47]。在小分子的Bcl-2抑制剂中,Bad样的BH3通过与Bcl-2, Bcl-Xl, and Bcl-W结合和释放Bcl-2家族促凋亡成员而引起细胞凋亡。ABT-263 和 ABT-737治疗淋巴瘤和小细胞肺癌的实验正在进行当中[48,49]。主要的毒副反应是剂量依赖性的急性血小板减少症。存活素是凋亡蛋白的一种双效抑制剂,它的功能涉及阻止细胞凋亡和调控细胞有丝分裂。生存素表达于大部分的人类肿瘤中,而在正常细胞中不表达。肿瘤病人都有自发的抗生存素T细胞反应,这使得生存素成为抗肿瘤免疫治疗中一个非常好的靶点[50]YM155是一种生存素抑制剂,它能够提高美罗华对DLBCL的抗肿瘤作用,并在1/2期的试验中,使得非霍奇金淋巴瘤患者的缓解期持续8个月到48个月[51]。副反应有口腔炎、发热、恶心和可逆的血清肌酐升高。热休克蛋白是细胞生长、分化和生存所必须的分子伴侣。热休克蛋白的抑制将导致所谓的客户蛋白如:激酶、信号转导蛋白和突变型致瘤蛋白的降解。酪氨酸激酶抑制剂阻断参与细胞内信号处理的酪氨酸激酶。这些抑制剂可以阻断一个或多个信号的传导(多酪氨酸激酶抑制剂)。蛋白激酶C β(PKCβ)是B细胞信号传导和生存中的关键酶,它在淋巴瘤的许多种亚型中都过度表达。Enzastaurin 是一种口服的丝氨酸、苏氨酸激酶抑制剂,在体外实验中它能够通过抑制PKCβ, PI3K 和 AKT途径的信号传导,诱导细胞凋亡、降低细胞增殖并抑制肿瘤诱发的血管生成。而且,有报道将PKCβ的表达情况作为DLBCL患者预后的一个向导[52]。Enzastaurin对套细胞淋巴瘤和DLBCL是有效的[53,54]。它的副反应有乏力、水肿、头痛、运动神经痛和血小板减少。目前,一个大的国际试验正在评估Enzastaurin作为高危DLBCL患者行RCHOP治疗后完全缓解的巩固治疗。Syk是一种酪氨酸激酶,它参与B细胞及T细胞抗原受体的信号转导。Fostamatinib是一种口服型Syk抑制剂,它具有良好的耐受性,在23位DLBCL患者中其有效率位22%并且有一位为完全缓解[55]。Tipifarnib是一种法呢基转移酶抑制剂,它对套细胞淋巴瘤有效[56]。Aurora激酶家族有三个成员,aurora A ,B ,C。Aurora A, B是细胞分裂所必需的调解者,这使它成为非常理想的治疗靶点。周期素依赖性的蛋白激酶(CDKs)常常在癌细胞内过度表达。Alvocidib (也称avopiridol) 是一种对慢性淋巴细胞白血病效果明显的pan-CDK抑制剂[57],并在一个1/2期的临床试验中,它使得10位复发或难治性DLBCL患者中有一位部分缓解[58]。主要的副反应有中性粒细胞减少、呕吐和腹泻。表6列举了治疗淋巴瘤的其它的CDK抑制剂。侵袭性T细胞非霍奇金淋巴瘤WHO将T细胞非霍奇金淋巴瘤分为12个亚型。周围性的T细胞淋巴瘤没有被特殊分类。系统性的间变大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞的T细胞淋巴瘤是最常见的周围型的T细胞淋巴瘤亚型,而结外NK/T细胞淋巴瘤亚型在东亚更为常见。大部分的T细胞淋巴瘤都是侵袭性的,包括 PTCL-NOS, AILT和 anaplastic lymphoma kinase (ALK)-negative ALCL。ALK-positive ALCL and the cutaneous T-cell lymphomas发展较为缓慢,因此在本综述中不予讨论。侵袭性的T细胞淋巴瘤的预后比侵袭性的B细胞非霍奇金淋巴瘤差,5年无病生存率低于30%。PTCL治疗的基石仍然是以CHOP为主的化疗,即使复发或进展的比率显著高于DLBCL组[59]。PTCL患者用CHOEP (CHOP plus etoposide 100 mg/m days 1–3)方案替代CHOP方案化疗的效果更好[60,61]。这些研究表明CHOEP是一个更适宜治疗PTCL的化疗方案,至少对于能忍受CHOEP和CHOP的年轻患者[62]。细胞毒性药物Pralatrexate是一种与还原叶酸受体具有很强结合能力的叶酸类似物,还原叶酸受体是天然叶酸进入细胞的主要运载体。经典的叶酸类似物通过RFC-1进入胎儿和肿瘤细胞,而不能进入正常组织。在pralatrexate治疗复发的或难治性的PTCL患者的II期试验中,有效率为28%,其中完全缓解率9%,中位有效时间为9.4个月[63],因此,FDA批准它治疗复发的PTCL。常见的不良反应有血小板减少和黏膜炎,叶酸和维生素12可以改善这些症状。吉西他滨是一种嘧啶类类似物,它用于治疗进展型胰腺癌,它对于DLBCL,皮肤T细胞淋巴瘤,复发的PTCL同样有效,完全有效率30%[64]。毒副反应有骨髓抑制和暂时性的肝毒性。吉西他滨和其它细胞毒药物联合的疗效正在评价当中。嘌呤类似物和天然的嘌呤核苷竞争,并抑制DNA的合成和修复。在老药当中(喷司他丁、氟达拉滨、克拉屈滨),喷司他丁作为单药治疗PTCL有效[65]。更新的嘌呤类似物由于和嘌呤核苷磷酸化酶的作用,更倾向于作用于T细胞。Forodesine 没有包含进DNA内。作为嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂,forodesine改变核苷代谢途径,并导致三磷酸脱氧核苷的胞内聚集和淋巴细胞死亡。Forodesine耐受性良好,最常见的不良反应包括:疲劳、恶心、周围性水肿和头痛[66]。Forodesine 对CTCL效果较好,而对PTCL的效果未见报道。核苷类似物Nelarabine已被批准用于治疗复发的淋巴细胞白血病,但治疗PTCL的结果令人失望[67]。抗体抗CD4的单克隆抗体zanolimumab在小样本的PTCL患者试验中被证实有效[68]。首先在Reed-Sternberg cells中被鉴定出来的CD30分子也过表达于ALCLs中。几个抗CD30单克隆抗体正在被评估对难治性ALCLs和霍奇金淋巴瘤的疗效[69]。Alemtuzumab是一种人源化的抗CD52抗体。CD52在B淋巴细胞、T淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜酸性细胞、NK/T细胞和树突状细胞。Alemtuzumab已被批准用于治疗复发的或难治性的B慢性淋巴细胞白血病。然而,CD52的表达在PTCL中的表达是不定的,Alemtuzumab在PTCL患者中的研究包含的病例数较少。在PTCL中,Alemtuzumab单独应用有效[70,71],与CHOP[72]、地塞米松、氟达拉滨、阿霉素、cyclosphos phamide[73]、顺铂和阿胞糖苷[74]联合应用同样有效。Alemtuzumab的副反应是感染,特别是细胞句话病毒、EB病毒再激活和肺囊虫肺炎。其中主要的是EB病毒诱发的B淋巴细胞增生性障碍。这些障碍也和抗CD2的抗体-siplizumab相关,CD2表达于所有的成熟T细胞和大部分的自然杀伤细胞[75]。Siplizumab仅在29例PTCL患者中做过实验。最终,表达于人类T细胞白血病、淋巴瘤和PTCL中的CCR4的人源化得抗体KW-0761对T细胞病是有效的[12]。地尼白介素毒素2是被批准用于治疗CTCL的融合蛋白(白细胞介素2和白喉毒素A链)。不良反应包括:发热、寒战、恶心、呕吐、肌痛、关节痛和肝脏转氨酶短暂性的升高。在II期试验中[28],27例复发的或难治性的PTCL患者中有13位缓解,其中6位完全缓解。在地尼白介素毒素2联合CHOP作为原始方案治疗15位PTCL试验中,其中8个完全缓解或不确定的完全缓解[29]。其它靶向治疗PTCL中的异常的信号通路包括:P13K/AKT/mTOR, the Notch, STAT), the NFκB, MAPK,它们为目前的药物治疗PTCL提供了大量靶点[76]。在组蛋白脱乙酰基酶抑制剂中,vorinostat和 romidepsin已被FDA批准用于治疗CTCL。在romidepsin治疗PTCL的II期试验中,19例复发的或难治性的PTCL中,有5位有效,其中2为完全缓解。其它的HDACs抑制剂的试验正在进行当中,同样免疫调节剂和蛋白酶体和激酶抑制剂的试验也在进行当中。结论除细胞毒性药物以外,目前研发的化合物都是靶向与淋巴瘤生长或增值相关的分子或通路。尽管小分子与靶点的特异性较好,必须谨记的是特异性的靶向不仅仅抑制靶分子的功能,而且它还会通过复杂的调控性的网络具有多重的远期的影响,而要阐述这些使我们理解正常细胞和癌细胞生理学的一个艰巨目标。除了这个基本的挑战,在临床肿瘤研究中还有其它的问题需要应对。准备临床测验的新药的数目是巨大的:这些新药多靶向于单个靶点如酪氨酸激酶和组蛋白脱乙酰基酶,许多药物来源于不同公司,它们常常在特异性、临床活性或不良反应上略有差异。相同分子靶点药物在相似患者人群中的平行试验导致了临床新药研发的延迟和早期实验成本的增加。最后,许多新的分子有很宽的治疗窗口,是细胞抑制的而不是细胞毒的。因此如果细胞稳定药在I或II期试验中是无效的,并不代表这个药是无效的。而有可能他们的益处只有在已确定的方案联合时才能检测出来。因此,最大容忍剂量的定义并不是这类药物早期临床试验的主要目标。主要的目标是定义这样一个剂量,当小分子加到原有方案或替代原有方案中某个药物时,所利用的这个分子的最大潜能。许多新药在联合应用时可能会相互作用可能是另一个极大地挑战,而这只能靠建立一个可靠地体内外的模型才能掌握。有必要使临床试验的设计远离经典的I/II/III期试验,而使其适应允许快速、可靠地定义临床新药价值的设计上来,这能节省通向药物审批的病人和成本。
中医中药是我们国家特有的一种医学,具有5000年的文化传统,对于我们国人的建康来说,她是作出了巨大的贡献。但是在肿瘤的治疗过程中,中医中药不能作为主打方法。只能手术,放疗,化疗结束以后,作为一种辅助方式来使用。另外吃中药原则有二:1、不要太昂贵;2、不要影响食欲和吃饭。具体的例子就有孙晓旭。
中国台湾学者Cheng报告舒尼替尼对比索拉非尼治疗晚期肝癌的开放性Ⅲ期研究结果显示,在晚期肝细胞癌的治疗中,舒尼替尼未能达到总生存期OS的主要研究终点,但其无进展生存期和至疾病进展时间的改善与索拉非尼相似。要伴有乙肝的亚群中,舒尼替尼组和索拉非尼OS无显著差异;相对索拉非尼,舒尼替尼的毒性反应较常见。
美国费城儿童医院的David Teachey和Ohn Maris指出,PET成像常用于弥漫大B细胞淋巴瘤治疗评价,以评估治疗结束时的疗效和肿瘤复发情况。目前有多个协作组试验正在研究治疗期间进行PET扫描的临床价值。在该篇研究报告中,3名专家对ECOG-DLBCL临床试验的中期PET扫描进行回顾。他们在接近三分之一的病例中没有达一致性意见,这提示中期PET扫描检查应在其结果解读得到前瞻性试验的验证之后再用于治疗评价。 PET是一种功能性成像技术,常用于淋巴瘤患者的疾病分期和治疗疗效评价。通常认为PTE的用途是评价霍奇金淋巴瘤患者治疗结束时的疗效和肿瘤复发。最近,多项临床试验正在研究在治疗过程中进行“中期”PET扫描作为肿瘤反应标志的临床价值,并且其中一些试验根据中期PET检查结果对治疗方案进行了修改。不幸的是,PET检查常常出现假阳性的结果,可能由于感染、胸腺吸收和棕色脂肪等因素所导致。由此,针对治疗完成后的PET
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